Poté, co Lara zlikvidovala Nephilim, očekávala zasloužený odpočinek. Nesměla by se však vzápětí dozvědět, že u řeckého ostrova Santorini se náhle objevilo množství archeologických nálezů, které uvolnilo proběhlé zemětřesení. Lara tedy spojila síly s Gusem Petrarkim, jedním z dobrých přátel z minulosti, a utvrdila se ve svém očekávání, když jí vlastní výzkum potvrdil, že nálezy pocházejí z legendární pokladnice pokladů Alexandra Velikého – z Chrámu Luny, kde se na Alexandrův příkaz shromáždily ty největší poklady světa. Chrám se i se všemi poklady považoval za staletími ztracený poté, co ho sopečný výbuch vymazal z mapy světa.

Lara neváhá ani chvilku a v doprovodu  Gusových synů se potopí na mořské dno, aby nalezli chrám Luny potopený, ale v celé majestátní nádheře. Laru při průzkumu chrámu zaujmou nástěnné fresky vyprávějící příběh o Pandořině skříňce. V Chrámu se podaří nalézt medailon a také Sféru, kouli, která je vodítkem k nalezení místa, kde Alexandr, vědom si nebezpečí, které Pandořina skříňka představovala pro svět, tento poklad objevil a opět navždy ukryl. Lařinu radost z objevu překazí horda nečekaných  návštěvníků, kteří zabijí Lařiny společníky a v okamžiku překvapení Laru samotnou nakrátko zaskočí a zmocní se tak jak Sféry, tak medailonu. Aby toho nebylo málo, chrám se následkem echa a následného otřesu začíná definitivně hroutit. Lara velmi netradičním způsobem, ale jako tradičně na poslední chvíli, uniká z pasti a je zachráněna ze širého moře svými věrnými pomocníky Hillarym a Brycem.

Mezitím se vysoko na nebi odehrává schůzka skupinky velmi nebezpečných a mocných lidí dnešního světa, kteří zatoužili ovládnout vše živé za jakoukoli cenu. Jim všem na schůzce předsedá doktor a vědec, laureát Nobelovy ceny Jonathan Reiss.

Lara poháněná touhou po pomstě svých zemřelých přátel už si uvědomila, že k rozluštění Sféry je zapotřebí klíč. Sféru chce rovněž zpět a je odhodlaná pro to udělat cokoli. V sídle jí navštíví dva agenti MI-6, díky kterým zjistí, že skupina, která je v chrámu napadla, je gang překupníků a zločinců známých jako Šaj-ling. Vede je muž jménem Čchen-Luo, kterého si najal právě Reiss, aby pro něj získal Sféru. Reiss je odhodlaný Skříňku najít a vypustit její obsah do světa; pod maskou vědce se skrývá bioterorista, který se neštítí ničeho. Lara je pověřena zastavit Reisse a zabránit otevření Skříňky. K tomu ale potřebuje spojit síly s někým dalším, kdo pro ni v životě byl více než přítelem. Proto se Lara vydává do věznice v Kazachstánu, kde je vězněn Terry Sheridan; zběhlý mariňák a dobrodruh, který s gangem Šaj-ling má své zkušenosti a jediný zná cestu do jejich tajného úkrytu v Číně.

Šaj-ling s Terryho pomocí skutečně objeví. Setká se s Čchenem, a když diplomacie selže, násilím si od něj vezme ukradený medailon a informaci, kde se má uskutečnit předání Sféry Reissovi. Následuje cesra do Šanghaje. Laře se sice nepodaří získat Sféru zpět, přesto díky GPS lokátoru neztratí stopu a následuje Reissovu cestu.

Reiss se za pomocí supermoderní techniky pokouší rozluštit mapu ze Sféry v důmyslně skryté tajné laboratoři pod jedním z mrakodrapů uprostřed velkoměsta. Nebyla by to Lara, aby si nenašla způsob, jak se pozvat dál. Přesto se dostane do pasti a je zajata Reissovými muži. Stane se to právě v okamžiku, kdy se podaří rozluštit Sféru, S Terryho pomocí se Lara z pasti dostane, zmocní se Sféry a zničí Reissovu laboratoř. Za pomocí dech beroucího skoku pak Lara s Terrym opouští město.

Laře v tom okamžiku dochází dvě věci: Terry mohl celou záležitost v laboratoři velmi snadno ukončit, ale nevyužil té možnosti, kterou měl, a Reisse nezabil. Pro pouto, které mezi Larou a Terrym kdysi bylo, Lara nevyužívá možnosti, kterou dostala od  MI-6 – totiž Sheridana kdykoli a za cokoli bez milosti zabít – a odděluje se od něj. Druhou věcí, kterou Lara pochopila, je, že klíč, který potřebovala, je ukryt v medailonu z chrámu. Sféru lze rozluštit za pomoci zvuků. O objev se na dálku s pomocí místních podělí s Brycem, který Sféru dešifruje.

Koule se v tu chvíli Laře rozzáří v rukou a v jakési holografické projekci se ukáží africké pláně a Kilimandžáro. Lara má, co potřebovala, a míří do Afriky. Co ovšem netuší je, že její stopu nezávisle na sobě sledují dva muži. Jednak je to Terry, který Laru následuje. Ta horší zpráva je, že stopu má i Reiss, který místo marné obnovy zničených dat prostě přepadl a zajal Brycea a Hillaryho v Lařině sídle a byl tak přítomen celému rozluštění.

Lara se v Africe sejde s dalším přítelem ze svých cest – masajským náčelníkem Kosou, který na základě Lařina objevu v Chrámu ví, kam jít a zná ty správné lidi. Vezme Laru za jedním z kmenů, který sídlí nedaleko místa, které se Laře zjevilo. Lara se tak dozvídá, že Skříňka je ukryta v místě, kde kdysi dávno měl vzniknout život. Proto se mu říká Kolébka života. Je však střeženo stínovými strážci, kteří nosí smrt. Lara se nezalekne a vydává se ke Kolébce. Cestu jí kříží Reiss, který povraždí Lařin doprovod a zajme Kosu i jí. Pod pohrůžkou smrti jejich nejbližších ho Lara zavede až do Kolébky života, kde, jak se zdá, neplatí žádné fyzikální zákony. Reiss Laru donutí, aby pro něj Kolébku vytáhla z jezírka kyseliny, údajně slz, které Pandora poté, co otevřela Skříňku a viděla zlo, které tak vypustila, na místě vyplakala.

Do hry se opět vloží Terry, který potajmu sledoval Reissovu skupinu a osvobodil Bryceho a Hillaryho. Přijde na poslední chvíli. V následném souboji Reiss umírá a vše může skončit. Terry však podlehne pokušení z bohatství získaného z nálezu Skříňky. Postaví se proti Laře, která si je vědoma rizika, které Skříňka znamená. Ačkoli to vypadá, že Lara se nedokáže vlivem citů z minulosti odhodlat Terryho zabít, aby mu zabránila zničit svět, vnitřní síla v ní zvítězí.

Skříňka tak zůstává v místě svého odpočinku a Lara odevzdává klíč k jejímu tajemství do rukou zdejšího kmene, Strážců Kolébky života, a vydává se konečně domů.